A ketogén diéta hatásmechanizmusai • Paleo Alapítvány

A ketogén diéta leginkább zsír- és szénhidrátszegény diétaként ismert, amelyet általában gyermekek gyógyszerrezisztens epilepsziájának kezelésére alkalmaznak. Annak ellenére, hogy a ketogén diéta több mint egy évszázada képes elnyomni a refrakter epilepsziákat, a ketogén diéta mögött meghúzódó mechanizmusok továbbra is rejtélyesek. Míg a ketogén diéta pontos hatásmechanizmusai még nem ismertek, számos hipotézist javasoltak görcsoldó hatásának magyarázatára.

Kulcsszavak: Epilepszia, ketogén diéta, metabolikus hipotézisek, bélmikrobióma hipotézis.

1. Bemutatkozás

A ketogén diéta egy magas zsírtartalmú, alacsony szénhidráttartalmú diéta, amelyet a gyógyszerrezisztens epilepszia kezelésére alkalmaznak, különösen gyermekeknél. A ketogén diétát először az 1920-as évek elején fogalmazták meg, és a fenitoin 1938-as feltalálása után kiesett a kegyből. Az 1990-es években azonban újra fellángolt az érdeklődés, amikor nyilvánvalóvá vált, hogy a diéta képes megfékezni a görcsoldó szerekkel szemben rezisztens rohamokat. [1].

Az 1920-as évek eleje óta számos hipotézist javasoltak a ketogén diéta görcsoldó hatásának magyarázatára. Ezek közé tartozik a pH-hipotézis, az anyagcsere-hipotézisek, az aminosav-hipotézisek (beleértve a GABA-sönt-hipotézist), a keton-hipotézisek, a kalóriakorlátozási hipotézisek, az agylipid-hipotézisek, a bélmikrobióm-hipotézisek és a noradrenalin-hipotézisek. [2].

Ez a cikk a metabolikus hipotézisek és a bél mikrobiom hipotézisének változatait tárgyalja.

2. Metabolikus hipotézisek

A „metabolikus” hipotézisek azt állítják, hogy a ketogén diéta hatásmechanizmusai arra késztetik az agyat, hogy a glükóz alapú metabolizmusról a keton alapú anyagcserére váltson át, ami görcsoldó hatást vált ki.

FOKOZOTT AGYI ENERGIA

DeVivo volt az első kutató, aki „metabolikus” hipotézist javasolt (pl. Appleton és DeVivo [3] valamint a Nordi és a DeVivo[4]). Feltételezte, hogy a ketogén diéta további energiát biztosít az agynak.

DeVivo megjegyezte, hogy a ketontestek hatékonyabb energiaforrások, mint a glükóz, mivel egységenként több ATP-t termelnek. [3,5]. Így a ketogén diétát követő egyén könnyebben elérhető energiával rendelkezik ATP formájában. Azt javasolták, hogy a rendelkezésre álló energia növekedése görcsoldó hatással jár [5]. Ennek a hipotézisnek az a következménye, hogy az epilepsziás agy energiahiányos. A DeVivo azt sugallja, hogy ez a hiány görcsrohamokat okoz [5]. Ezt azonban még meg kell határozni.

Figyelembe kell venni azt is, hogy a ketogén diétát követő betegek metabolikus eltolódása nem teljes. A ketogén diétát követő betegek vérében még mindig van glükóz, jellemzően az alacsony normál tartományban [6, 7]. Feltehetően ez a glükóz belép az agyba, és energiát ad. Még több hét teljes éhezés után is az agy energiaellátásának csak körülbelül 60 százaléka származik zsírokból [8].

A MITOKONDRIA SZÁMÁNAK NÖVEKEDÉSE

Egy friss jelentés, amely alátámasztja a DeVivo hipotézist, a ketogén diéta mitokondriális hatásaira vonatkozik. Bough et al.[9], a ketogén diétát követő patkányok több mitokondriumot termelnek, mint a normál rágcsálótáplálékon fogyasztott patkányok. Feltehetően több mitokondrium több energiát eredményezne az agy számára, és ennek következtében csökkenne a rohamok gyakorisága.

Az adatok azonban nem világosak, hogy az epilepsziás agy energiahiányos-e, vagy a megnövekedett energia csökkenti az ingerlékenységet.

„GYORS” ENERGIA

A „gyors” energia rendelkezésre állása egy nagyon eltérő metabolikus hipotézis tárgya. Egy meglehetősen összetett érvelés leegyszerűsítésére ennek a hipotézisnek az a lényege, hogy glükózra van szükség a rohamaktivitáshoz szükséges „gyors” energia biztosításához, és hogy a rohamok nem fordulhatnak elő glükóz nélkül. [10,11].

E hipotézis mögött az a koncepció áll, hogy a szokásos étrendet folytató emberek glükózszintje „gyors” energiát termel a glikolízis révén, és „lassú” energiát a Krebs-cikluson keresztül. „Gyors” energiát igénylő rohamok fordulhatnak elő olyan betegeknél, akik nem diétáznak, mert a glükóz könnyen elérhető. Azonban a ketontestek (amelyek jelen vannak a ketogén diétás egyénekben) nem mennek keresztül glikolízisen. Következésképpen csak a Krebs-cikluson keresztül tudnak „lassú” energiát előállítani. Ez a hipotézis azt sugallja, hogy ez az oka annak, hogy a ketogén diéta görcsoldó.

Meg kell jegyezni, hogy ebben a hipotézisben a csökkent glükózszintről úgy gondolják, hogy korrelál a ketontestszintek növekedésével. Ezért ez a hipotézis összhangban van az alábbiakban tárgyalt keton hipotézisekkel.

Számos közelmúltbeli tanulmány alátámasztja azt az elképzelést, hogy a csökkent glükóz-anyagcsere görcsoldó tulajdonságokkal rendelkezik. Klinikai vizsgálatok szerint a vércukorszintet kis mértékben növelő élelmiszerekből álló étrend görcsoldó hatású, annak ellenére, hogy növeli a ketontesteket és korlátozza a glükózszintet. [12].

Ennek a hipotézisnek azonban van néhány jelentős hiányossága. Például mind a fruktóz-1,6-biszfoszfát, mind a 2-dezoxiglükóz görcsoldó hatást mutatott akut állati rohammodellekben [13]és a 2-dezoxiglükózról kimutatták, hogy növeli a rohamküszöböt és lassítja a rohamok kialakulásának sebességét újonnan fertőzött patkányokban [14]. Ez a hipotézis korlátozott abban is, hogy figyelembe tudja venni azt a tényt, hogy a normál glükózszint alacsony más, nem ketogén diétát követő betegeknél. [15, 16 ]valamint az a tény, hogy a hipoglikémia is ismert oka a görcsrohamoknak.

3. A bélmikrobióma hipotézise

A bél-agy tengely diszregulációja neurológiai rendellenességekhez kapcsolódik, beleértve a depressziót, a szorongást [17]skizofrénia [18]Alzheimer kór, [19] autizmus [20]és Parkinson-kór [21]. A dysbiosis és az epilepszia közötti kapcsolat kutatása azonban korlátozott volt, elsősorban a mikrobiomra, mint a ketogén diéta célpontjára összpontosítva. [22,23].

Míg a pontos mechanizmus, amellyel a ketogén étrend hozzájárul a görcsrohamok csökkenéséhez, nem ismert, állatkísérletek során a bél mikrobiota összetétele és funkciói szerepet játszanak a ketogén diéta rohamcsökkentő hatásaiban. [24, 25].

Bár a bélmikrobióma-zavarok természete azt sugallja, hogy jelentőséggel bírnak az epilepsziás folyamatban, nem vizsgálták alaposan, hogy a bélmikrobióma zavarok közvetlenül összefüggésbe hozhatók-e az epilepsziával. A példák közé tartozik az epilepszia szempontjából releváns bioaktív peptidek (mint például a galanin és a neuropeptid Y) szabályozási zavara. [ 26, 27]vagális afferensek [28] (ami kapcsolatot jelenthet a vagus ideg stimuláció görcsoldó hatásával), gyulladás [29]és a stresszhormon tengely [30].

A közelmúltban végzett állatokon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a stresszes állatok ürülékének átültetése naiv állatokba rontja az epilepsziás rohamok időtartamát és súlyosságát. Amikor azonban naiv állatokból származó székletanyagot ültettek át stresszes állatokba, a stressz proepileptikus hatásait hatékonyan ellensúlyozták. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a bél mikrobiota sokkal fontosabb szerepet játszik potenciális hatásmechanizmusként, mint azt korábban megértették. [25].

A stressz bonyolult változásokat idéz elő a bél mikrobiótában (pl. megnövekedett vagy csökkent Bacteroides, megnövekedett Clostridiales és csökkent Bifidobacterium és Lactobacillales) [31, 32, 33]. Ezenkívül a stressz növeli a bél permeabilitását, ami lehetővé teszi a mikrobiota által vezérelt proinflammatorikus állapot kialakulását, aminek következményei lehetnek az ideggyulladásra, például a keringő és agyi gyulladásos citokinek, mikroglia aktiválódására és a vér-agy gát fokozott permeabilitására. [34]. Ezenkívül a gyulladás proepileptikus tulajdonságait jól megalapozták.

További egérvizsgálatok [24, 35, 36] rávilágít arra, hogy a bél mikrobiota hogyan járul hozzá a ketogén diéta görcsoldó hatásához. A kontrollcsoporthoz képest a ketogén diétával táplált egerek kevésbé voltak érzékenyek a rohamokra. Egy széles spektrumú antibiotikum kúra után azonban a ketogén diéta védőhatásai csökkentek.

Ezenkívül a szerzők felfedezték, hogy a ketogén étrend csökkentette az alfa diverzitást, miközben növelte az Akkermansia muciniphila relatív abundanciáját. Ez azért figyelemre méltó, mert a csökkent alfa-diverzitás általában rosszabb anyagcsere-eredményekkel jár [37]. Ezzel szemben az A. muciniphila, a rövid szénláncú zsírsavak ismert termelőjének viszonylag nagyobb mennyisége az anyagcsere javulásával jár. [38, 39].

A rövid szénláncú zsírsavak a bél mikrobiota metabolitjai, amelyek hozzájárulnak az anyagcsere egészségéhez. A propionát, acetát és butirát a legtöbbet tanulmányozott rövid szénláncú zsírsavak; azonban elsősorban a rostok baktérium általi erjesztésével keletkeznek [40, 41]. A rövid szénláncú zsírsavak gyakran összefüggésbe hozhatók az anyagcsere javulásával, és döntő szerepet játszanak a bél-agy tengelyben [40, 41].

Míg ezek a mikrobióm-vizsgálatok szükségesek ahhoz, hogy mechanikai szempontból objektíven megerősítsék a stressz és a mikrobiomátültetések specifikus változásait, átfogóbbnak kell lenniük ahhoz, hogy teljes magyarázatot adjanak a ketogén diéta hatásmechanizmusairól, bármilyen meggyőzőek is.

4. Megbeszélés

A tárgyalt hipotézisek közül a bélmikrobAz iota valószínűleg jelentősebb szerepet játszik a ketogén diéta hatásmechanizmusában, mint azt korábban felismerték. Minden bizonnyal további kutatások szükségesek ezen összefüggések teljes tisztázásához.

5. A ketogén diéta hatásmechanizmusainak összefoglalása

•A ketogén diéta egy magas zsírtartalmú, alacsony szénhidráttartalmú diéta, amelyet gyermekek gyógyszerrezisztens epilepsziájának kezelésére alkalmaznak.

• Számos hipotézist javasoltak a ketogén diéta hatásmechanizmusainak magyarázatára, beleértve a metabolikus hipotéziseket (megnövekedett agyi energia és megnövekedett mitokondriumok száma), aminosav hipotézist (GABA sönt hipotézis) és a bél mikrobiom hipotézist.

• Az anyagcsere-hipotézisek azt sugallják, hogy a ketogén diéta többletenergiát biztosít az agynak, ami csökkenti a görcsrohamokat, miközben a glükóz-anyagcsere csökkentése görcsoldó tulajdonságokkal rendelkezik.

• A bél mikrobiom hipotézise azt sugallja, hogy az epilepszia szempontjából releváns bioaktív peptidek szabályozási zavara közvetlenül összefügghet az epilepsziás folyamattal a bél mikrobiota összetételének és funkcióinak stressz által kiváltott változásai miatt, ami növeli a gyulladást és a vér-agy gát permeabilitását, ami proepileptikus hatásokhoz vezet stresszben. ellensúlyozza a naiv állatok székletanyagának átültetését a stresszes állatokba.

6. Hivatkozások

[1] Bailey AE, Pfeifer HH, Thiele EA. Diéta alkalmazása az epilepszia kezelésében. Epilepszia Behav 2005; 6:4–8.

[2] Statstrom CE, Rho JM, szerk. Epilepszia és ketogén diéta, 1. kiadás. Totowa (NJ): Humana Press 2004.

[3] Appleton DB, DeVivo DC. Egy állatmodell a ketogén diétához. Epilepsia 1974;15:211–227.

[4] Nordi DR, De Vivo DC. A ketogén diéta hatása az agyi energiaanyagcserére. In: Stafstrom CE, Rho JM, szerk. Epilepszia és a ketogén diéta, 1. kiadás. Totowa (NJ): Humana Press; 2004:179–184.

[5] Nordi DR, De Vivo DC. A ketogén diéta hatása az agyi energiaanyagcserére. In: Stafstrom CE, Rho JM, szerk. Epilepszia és a ketogén diéta, 1. kiadás. Totowa (NJ): Humana Press; 2004:179–184.

[6] Huttenlocher PR. Ketonémia és görcsrohamok: két ketogén étrend metabolikus és görcsoldó hatásai gyermekkori epilepsziában. Pediatr Res 1976;10:536–540.

[7] Vining EPG. A ketogén diéta klinikai hatékonysága. Epilepsy Res 1999;37:181–190.

[8] Nehlig A. A ketontestek agyfelvétele és metabolizmusa állatmodellekben. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2004;70:265–275.

[9] Bough KJ, Wetherington J, Hassel B és mtsai. Mitokondriális biogenezis a ketogén diéta görcsoldó mechanizmusában. Ann Neurol 2006;60:223–235.

[10] Greene AE, Todorova MT, Seyfried TN. Az epilepszia metabolikus kezelésének perspektívái a glükóz étrenddel történő csökkentésével és a ketontestek növekedésével. J Neurochem 2003;86:529–537.

[11] Seyfried TN, Greene AE, Todorova MT. Kalóriakorlátozás és epilepszia: történelmi perspektívák, kapcsolat a ketogén diétával és elemzés epilepsziás EL egerekben. In: Stafstrom CE, Rho JM, szerk. Epilepszia és a ketogén diéta, 1. kiadás. Totowa (NJ): Humana Press, 2004:247–264.

[12] Pfeifer HH, Thiele EA. Alacsony glikémiás indexű kezelés: liberalizált ketogén diéta a kezelhetetlen epilepszia kezelésére. Neurology 2005;65:1810 –1812.

[13] Lian X, Khan FA, Stringer JL. A fruktóz-1,6-biszfoszfát görcsoldó hatással rendelkezik felnőtt patkányok akut rohamainak modelljeiben. J Neurosci 2007;27:1207–1211.

[14] Garriga-Canut M, Schoenke B, Qazi R és mtsai. A 2-dezoxiglükóz csökkenti az epilepszia progresszióját a kromatin szerkezetének NRSF-CtBP-függő metabolikus szabályozása révén. Nature Neurosci 2006;9:1382–1387.

[15] Huttenlocher PR. Ketonémia és görcsrohamok: két ketogén étrend metabolikus és görcsoldó hatásai gyermekkori epilepsziában. Pediatr Res 1976;10:536–540.

[16] Vining EPG. A ketogén diéta klinikai hatékonysága. Epilepsy Res 1999;37:181–190.

[17] Foster JA, McVey Neufeld KA. Bél-agy tengely: hogyan befolyásolja a mikrobiom a szorongást és a depressziót. Trends Neurosci 2013;36:305–312.

[18] Nemani K, Hosseini Ghomi R, McCormick B és mtsai. A skizofrénia és a bél-agy tengely. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2015;56:155–160.

[19] Kohler CA, Maes M, Slyepchenko A, et al. A bél-agy tengely, beleértve a mikrobiomot, a szivárgó bél és a bakteriális transzlokáció: mechanizmusok és patofiziológiai szerep az Alzheimer-kórban. Curr Pharm Des 2016; 22:6152–6166.

[20] VuongHE, HsiaoEY.Emergingrolesforthegutmicrobiomeinautism spectrum disorder. Biol Psychiatry 2017;81:411–423.

21]Perez-Pardo P, Hartog M, Garssen J et al. Mikrobák csiklandozzák a hasát: a bél-agy tengely jelentősége a Parkinson-kórban. Curr Behav Neurosci Rep 2017;4:361–368.

[22] Olson C, Vuong HE, Yano JM és mtsai. A bélmikrobióta őshonos baktériumai közvetítik a ketogén diéta rohamellenes hatását. Neuroscience Meeting Planner 2017; Annual Meeting of Society for Neuroscience: Program # 124.105.

[23] Tagliabue A, Ferraris C, Uggeri F stb. A klasszikus ketogén étrend rövid távú hatása a bél mikrobiotára GLUT1-hiányos szindrómában: 3 hónapos prospektív megfigyelési vizsgálat. Clin Nutr ESPEN 2017;17:33–37.

[24] Olson, CA; Vuong, HE; Yano, JM; Liang, QY; Nusbaum, DJ; Hsiao, EY A bélmikrobióta közvetíti a rohamellenességet A ketogén diéta hatásai. Cell 2018, 173, 1728–1741.e13.

[25] Medel-Matus, J.-S.; Shin, D.; Dorfman, E.; Sankar, R.; Mazarati, A. Az epilepszia felgyújtásának elősegítése krónikus stressz hatására a bél mikrobiomja közvetítheti. Epilepsia Open 2018, 3, 290–294.

[26] Lach G, Schellekens H, Dinan TG és mtsai. Szorongás, depresszió és mikrobiom: a bélpeptidek szerepe. Neurotherapeutics 2018;15:36–59.

[27] Dockray GJ. A gyomor-bélrendszeri hormonok és a bél és az agy párbeszéde. J. Physiol 2014;592:2927–2941.

[28] Dinan TG, Cryan JF. A stresszválasz szabályozása a bél mikrobiota által: következmények a pszichoneuroendokrinológiára. Psychoneuroendocrinology 2012;37:1369–1378.

[29] Kelly JR, Kennedy PJ, Cryan JF és mások. A korlátok lebontása: a bél mikrobióma, a bélpermeabilitás és a stresszel összefüggő pszichiátriai rendellenességek. Front Cell Neurosci 2015;9:392.

[30] Sudo N, Chida Y, Aiba Y és munkatársai. A posztnatális mikrobiális kolonizáció beprogramozza a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese rendszert az egerek stresszválaszára. J. Physiol 2004;558:263–275.

[31] Murakami T, Kamada K, Mizushima K stb. Változások a bélmozgásban és a bél mikrobiota összetételében patkány stressz modellben. Emésztés 2017;95:55–60.

[32] Murakami T, Kamada K, Mizushima K stb. Változások a bélmozgásban és a bél mikrobiota összetételében patkány stressz modellben. Emésztés 2017;95:55–60.

[33] Bailey MT, Dowd SE, Galley JD és társai. A szociális stresszornak való kitettség megváltoztatja a bél mikrobiota szerkezetét: következményei a stresszor által kiváltott immunmodulációnak. Brain Behav Immun 2011; 25:397–407. Stressz, mikrobiom és epilepszia

[34] Doherty FD, O'Mahony SM, Peterson VL és munkatársai. A patkányok elválasztás utáni társadalmi elszigeteltsége a bél mikrobiota-immun-agy tengelyének hosszú távú megzavarásához vezet. Brain Behav Immun 2018;68:261–273.

[35] Kelly JR, Kennedy PJ, Cryan JF és mások. A korlátok lebontása: a bél mikrobióma, a bélpermeabilitás és a stresszel összefüggő pszichiátriai rendellenességek. Front Cell Neurosci 2015;9:392.

[36] Eor, JY; Tan, PL; Fia, YJ; Kwak, MJ; Kim, SH A bélmikrobióta modulációja mind a Lactobacillus Fermentum MSK 408, mind a ketogén étrend által a pentiléntetrazol által kiváltott akut roham egérmodelljében. Epilepsy Res. 2021, 169, 106506.

[37] Kim, M.-H.; Yun, KE; Kim, J.; Park, E.; Chang, Y.; Ryu, S.; Kim, H.-L.; Kim, H.-N. A bél mikrobiota és az anyagcsere egészsége a túlsúlyos és elhízott egyének körében. Sci. Rep. 2020, 10, 19417.

[38] Dao, MC; Everard, A.; Aron-Wisnewsky, J.; Sokolovska, N.; Prifti, E.; Verger, EO; Kayser, BD; Levenez, F.; Chilloux, J.; Hoyles, L.; et al. Az Akkermansia Muciniphila és az anyagcsere-egészség javítása az elhízás elleni étrendi beavatkozás során: kapcsolat A bélmikrobióma gazdagsága és ökológiája. Gut 2016, 65, 426–436.

[39] Macchione, IG; Lopetuso, LR; Ianiro, G.; Napoli, M.; Gibiino, G.; Rizzatti, G.; Petito, V.; Gasbarrini, A.; Scaldaferri, F. Akkermansia Muciniphila: A metabolikus és gyomor-bélrendszeri rendellenességek kulcsszereplője. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019, 23, 8075–8083.

[40] Blaak, EE; Canfora, EE; Theis, S.; Frost, G.; Groen, AK; Mithieux, G.; Nauta, A.; Scott, K.; Stahl, B.; van Harsselaar, J.; et al.Short Chain Fatty Acids in Human Gut and Metabolic Health. Benef. Microbes 2020, 11, 411–455.

[41] Silva, YP; Bernardi, A.; Frozza, RL A bélmikrobiótából származó rövid szénláncú zsírsavak szerepe a bél-agy kommunikációban. Elülső. Endokrinol. 2020, 11, 25.

Hozzászólások

Hozzászólások